El 21 de noviembre de 1920 paso a  ocupar  sillón en la RAE , con un discurso dedicado al amor de su vida, El Teatro  «Ha sido el teatro, en literatura, el amor de mi vida toda». Ricardo León y Román fue el encargado de darle la bienvenida a la institución.

Serafín trabajó en  Hacienda en  la Ciudad de Sevilla y  colaborador de El Diablo Cojuelo. Pronto se decantó por el teatro, junto a  su hermano Joaquín. En principio firmaron sus obras individualmente aunque rápidamente decidieron unirse en la creación de obras tanto como en la vida diaria que los mantuvo unidos hasta su muerte.  Tal y como dijo el pequeño de los hermanos en su discurso de ingreso en la RAE, «lo indudable es que nuestra colaboración, íntima, continua, nos ha fundido en un solo espíritu, por no decir en un solo ser»

Su teatro es conocido por el humor, la ironía y el ingenio con que supieron caracterizar y estereotipar —mediante un forzado acento andaluz y un dialecto repleto de diminutivos, refranes, frases hechas, modismos, etc.— los personajes y las costumbres que tanto habían observado en su Sevilla natal. Andalucía, su tierra, es el escenario de la mayoría de sus obras, que fueron durante más de veinte años las preferidas del público burgués.

Su producción es realmente copiosa y destacan, entre otras, obras como El patio (1900), El genio alegre (1906), Las de Caín (1908), Malvaloca (1912), Puebla de las mujeres (1912), El mundo es un pañuelo (1920) o Mariquilla Terremoto (1930). La última obra escrita y estrenada bajo la misma autoría fue Los restos (1936).

Serafín murió en Madrid en plena Guerra Civil, el 12 de abril de 1938, seis años antes que su hermano Joaquín. Sus restos descansan, tan juntos como en vida, en el madrileño cementerio de san Justo.